妊娠期癫痫的药物治疗-妊娠痫证

复方丙戊酸钠缓释片的适应症与用法

用于治疗全身性及部分发作性癫痫，以及特殊类型的综合症。

全身性癫痫适用于：失神发作、肌阵挛发作、强直阵挛发作、失张力发作及混合型发作。

部分性癫痫适用于：简单部分发作；复杂部分性发作；部分继发全身性发作。

特殊类型综合症：West, Lennox-Gastaut综合症。 每日剂量应根据病人年龄及体重来定，而且，应考虑到对丙戊酸的广泛个体敏感性差异。

每日剂量、血清浓度和疗效之间相互关系尚未建立。最佳剂量需根据临床反应来确定：当发作不能控制或怀疑有副作用发生时，除临床监测外，要考虑做丙戊酸钠血浆浓度水平的测定，已报道有效范围为40－100mg/l（300－700µmol/l）。

初始治疗给药方法（口服）：

在没有接受其它抗癫痫药的病人，每2－3天间隔增加药物剂量，1周内达到最佳剂量。

在以前已接受其它抗癫痫药物的病人，本品要缓慢增加剂量，在2周内达到最佳剂量，其它治疗逐渐减少至停用。

如需加用其它抗癫痫药物，应逐渐加入（见药物相互作用）。

推荐用法

剂量：

最初每日剂量通常为10－50mg/kg，然后剂量调整到最佳剂量（见德巴金初始治疗）。一般剂量为20－30mg/kg，但是，当用此剂量范围不能控制发作时，可进一步增加至足够剂量。如果病人每日用量超过50mg/kg，应对病人仔细监测（见注意事项）。

儿童：通常剂量每日300mg。

成人：通常剂量为20－30mg/kg/d。

老年人：尽管本品的药代动力学有所变化，临床意义不大，但要根据控制发作来决定剂量。 罕有肝功能损害（见注意事项）

致畸胎危险（见妊娠）

神经病学障碍：在本品治疗期间，少数患者出现昏睡或木僵，并导致一过性昏迷（脑病），治疗过程中，可单独出现或和癫痫发作同时出现。当剂量减少或停用时，这些症状会减少，这些病例常发现在联合治疗特别是用苯巴比妥或突然增加丙戊酸剂量之后。

消化道紊乱（恶心、胃痛）多出现在治疗开始时，但是不需停止治疗，症状通常可在数天内消失。

短暂的和/或与剂量相关的不良反应常有报导：脱发，轻度姿势性震颤和嗜睡。

已有报导单纯纤维蛋白原减少或出血时间延长，通常不伴有临床体征，此多发生于大剂量时（丙戊酸钠对血小板聚集第二期有抑制作用）（见妊娠）。

血液系统：多为血小板减少，罕有贫血、白细胞减少或全血细胞减少。

偶有胰腺炎的报导，有时导致亡。

有脉管炎的报导

无肝功能异常的单纯和轻度高氨血症时有出现，但不需要停止治疗

体重增加，闭经及月经紊乱也有报导。

偶有报导可逆或不可逆的听力丧失，但其因果关系尚末明确。

丙戊酸可引起皮肤反应，如皮疹。在某些病例有毒性上皮坏溶解，Steven -Johnso综合征，多形性细斑也有报导。

有单独报导，伴随丙戊酸治疗出现可逆性Fanconi氏综合征，但其作用机理未明。 急性肝炎

慢性肝炎

个人或家族有严重肝炎史，特别是药物所致肝炎

对丙戊酸钠过敏者

卟啉症 肝功能异常发生时情况：极个别有报导严重肝损害甚至亡。最高危的病人，特别是接受多种癫痫药治疗者，有严重癫痫发作的婴儿和3岁以下的儿童。尤其是那些伴有脑损害，精神迟滞和或遗传代谢或退化性疾病者。3岁以后，发生率明显下降，并随年龄增长而进一步下降。在大多数病例，肝损害在治疗头六个月里出现。可疑症状：临床症状是早期诊断的依据。特别是黄疸出现之前，出现下列症状应考虑到肝脏功能损害的可能，特别是那些高危病人。

非特异性症状：通常突然出现，如乏力、厌食、嗜睡、思睡，有时伴有反复呕吐和腹痛。

癫痫复发。

应告诫病人（或患儿家属），当有上述症状出现时，应及时报告医生，并立即进行临床检查及肝功能检查。

观察：在治疗前应进行肝功能检查，在治疗头6个月内也应定期作肝功能监测。在一般检查中，反映蛋白合成的试验，特别是凝血酶原率最为相关。当确定在异常的低凝血酶原率，特别是伴有其它生化异常（纤维蛋白原和凝血因子明显降低，胆红素增加和转氨酶升高）需要停止本品治疗。作为预防措施，如病人同时服用水杨酸盐也应停用，因为这些药物的代谢途径是相同的。

在治疗开始之前或手术前和自发性挫伤或出血时应查血常规，血细胞计数，包括血小板计数，出血时间和凝血时间（见不良反应）。

在肾功能不全的病人，由于游离血清丙戊酸水平增高，因而需要减少本品的剂量。

偶有报导应用德巴金时常出现免疫功能异常，在系统性红班狼疮的病人使用时，需要权衡本品的利弊。

偶有胰腺炎报导。

因此当服用本品病人患急性腹疼时，应查血清淀粉酶。 妊娠

癫痫妇女在妊娠期间接受丙戊酸治疗时伴随出现的危险如下：

伴随癫痫和癫痫药出现的危险

在接受抗癫痫治疗的母亲所生下的婴儿畸形的总发生率已证明高于一般孕妇（3%）的2－3倍，虽然有报导在多种药物治疗时，婴儿畸形率增高。但是（与畸形有关的）治疗与疾病关系尚未正式确定。最常见的畸形为唇裂和心血管畸形。突然中断抗癫痫药物治疗可能引起母亲病情加重和引起对胎儿的不利作用。

伴随本品出现的危险

在动物，已证实对小鼠、大鼠及兔有致畸胎作用。在人类，接受本品治疗的妇女。在怀孕期前三个月出现畸形的总危险性并不高于其它抗癫痫药。已有复合畸形报告特别是肢体畸形的病例。那些作用的发生率尚未完全确定。本品有引起神经管缺损的倾向：脊髓脑膜膨出，脊柱裂鼓等。这些不良反应的发生率估计为1－2%。

纵观上述资料

如果妇女计划怀孕，要复习抗癫痫治疗的指征，应考虑补充叶酸盐。在妊娠期，丙戊酸抗癫痫治疗如果有效则不应停止，建议单药治疗；应使用每日最小有效剂量，分次服用。应进行特殊的产前检查监测，以检出可能发生的神经管缺损或其它畸形新生儿危险性。

有报导妊娠母亲应用丙戊酸钠，新生儿出现出血综合征。此种出血综合征与血纤维蛋白过少有关；已有报告低纤维蛋白血症且可能是致命的。低纤维蛋白血症可能伴随凝血因子减少而出现、这种综合征要与维生素K依赖因子减少鉴别，后者是由苯巴比妥和酶诱导剂诱导所致。

哺乳期

本品在母乳内分泌量是低的。大约为母亲血清水平的1－10%。至今，新生儿期母乳喂养的婴幼儿尚未发现临床上的副作用。 丙戊酸钠对其它药物的作用

神经阻滞剂、单胺氧化酶抑制剂、抗抑郁药和苯并二氮类。本品可以增强其它精神系统药物的作用，如上述药。因此应进行临床监测并按需要调整剂量。

苯巴比妥：本品增加苯巴比妥的血浆浓度（由于抑制了肝脏分解代谢）导致镇静作用，尤其是儿童。因此，在联合用药的最初15天内要进行临床监测、如出现镇静情况，应及时减少苯巴比妥的剂量，必要时测定血浆苯巴比妥的水平。

脱氧苯比妥（扑痫酮）：本品增高血浆脱氧苯巴比妥的水平，加重其副作用（如镇静），当长期治疗时，副作用会消失。在联合用药开始时，应进行临床观察，需要时应调整剂量。

苯妥英钠：本品增高苯妥英钠的总血浆浓度，另外本品增加游离苯妥英钠可能引起过量的症状（丙戊酸把苯妥英钠从它的血浆蛋白结合点置换出来，同时减少了苯妥英钠的肝脏分解代谢）。因此，应进行临床监测，当测定血浆苯妥英钠水平后，还应再测定游离苯妥英钠。

卡马西平：本品与卡马西平联合应用时，已有报导其临床毒性即丙戊酸可增加卡马西平的毒性作用。在联合用药开始时，应进行临床观察，需要时应调整剂量。

拉莫三嗪：丙戊酸能减少拉莫三嗪代谢，需要时应调整剂量（减少拉莫三嗪剂量）。

叠氮胸苷：丙戊酸钠可提高血浆叠氮胸苷浓度导致叠氮胸苷毒性的增加。

其它药物对本品的影响

有酶诱导作用的抗癫痫药（包括苯妥英钠，苯巴比妥，卡马西平），能减低血清丙戊酸浓度。

当联合治疗时，应根据血药浓度来调整剂量。

FELBAMATE和丙戊酸联合应用时，可增高血清丙戊酸浓度，丙戊酸剂量应予监测。

甲氟喹增加丙戊酸代谢并有引起惊厥作用。因此，在联合治疗时可能出现癫痫发作。

当本品与对蛋白结合力高的药物（如阿斯匹林）同时应用时，血清游离丙戊酸水平可能增高。

当与甲氰咪呱或红霉素同时应用时，血清丙戊酸水平可以增高（由于肝脏代谢等降低的结果）。

其它相互作用

丙戊酸通常没有酶诱导作用，因此丙戊酸不会减低使用避孕药妇女的雌激素的的效果。

同时应用维生素K依赖性因素抗凝剂时，应严密监测凝血酶原率。 服用本品急性过量在临床中的表现为或深或浅的昏迷，伴随有肌张力减退，全身水肿，缩瞳症和呼吸自主性减退等。曾有报道一些病例发生伴有脑水肿的颅内高压。

对服药过量的病人医院应采取以下救助措施：消化道排空、并保证有效的排尿和心脏呼吸检测。 对非常严重的病人，必要时应对其进行体外透析。

尽管曾报道有部分病例于过量服药，但一般此类中毒反应不至于威胁生命。 密封，置25oC以下干燥处保存。

新成分新药物：拉考沙胺 （Lacosamide 0

成份

拉考沙胺 Lacosamide

适应症

本品适用于16 岁及以上癫痫患者部分性发作的联合治疗。

用法用量

推荐剂量 ：本品须每日服用2次（通常为早上1次，晚上1次）。推荐起始剂量为每次50 mg、每日2次，1周后应增加至每次100 mg、每日2次的初始治疗剂量。

本品治疗的起始剂量也可以为200 mg单次负荷剂量，约12小时后采用每次100 mg、每日2次（200 mg/日）维持剂量方案。当医生确定需要迅速达到拉考沙胺稳态血浆浓度及疗效时，可以给予患者负荷剂量。考虑到中枢神经系统不良反应发生率可能升高，应在医学监督下进行负荷剂量给药（参见不良反应）。尚未研究负荷剂量用于急症时的情况，如癫痫持续状态。

基于疗效和耐受性，可每周增加维持剂量，每次增加50 mg，每日2次（每周增加100 mg），直至增至最高推荐日剂量400 mg（每次200 mg、每日2次）。

如果漏服1次剂量的拉考沙胺，患者应立即补服，然后按时服用下一次的剂量。如果患者在下一剂量应服时间的6小时内发现漏服，则无需补服，只需按时服用下一次拉考沙胺即可。患者不应服用双倍剂量。

根据目前的临床实践，如果须停用拉考沙胺，则建议逐渐停药（例如，按200 mg/周逐渐降低日剂量）。

特殊人群用药

肾功能受损 ：轻度和中度肾功能受损（CL CR >30 mL/min）患者不需要调整剂量。轻度或中度肾功能受损患者，可考虑接受200 mg负荷剂量，但进一步剂量调整（每日>200 mg）时应谨慎。重度肾功能受损患者（CL CR ≤30 mL/min）及终末期肾病患者，推荐的最高维持剂量为250 mg/日。调整这些患者的剂量时应谨慎。如果有负荷剂量指征，应使用100 mg起始剂量，然后使用第1周每次50 mg、每日2次给药方案。需要血液透析的患者，建议在血液透析结束后直接补充不超过50%的分次日剂量。用于终末期肾病患者时应谨慎，因为相关临床经验很少，且可能会出现代谢产物（具有未知的药理学活性）蓄积。

肝功能受损 ：轻至中度肝功能受损患者的最高推荐剂量为300 mg/日，肝功能受损患者的剂量调整应谨慎。

对于合并存在肾功能受损的患者，调整剂量时应谨慎。未在重度肝功能受损患者中评价拉考沙胺的药代动力学（参见药代动力学）。

服用方法 ：口服。本品与或不与食物同服均可。 药物过量 临床症状- 临床试验 ：意外或有意使用过量拉考沙胺后观察到的症状主要与中枢神经系统和胃肠道系统相关。

患者暴露于400 - 800 mg拉考沙胺后出现的不良事件类型，与患者暴露于拉考沙胺推荐剂量后的不良反应类型没有临床差异。

摄入>800 mg剂量后报告的反应为头晕、恶心、呕吐、癫痫发作（全身性强直阵挛癫痫发作、癫痫持续状态）。也曾观察到心脏传导障碍、休克、昏迷。单 次拉 考沙胺急性过量数克后，曾报告患者亡事件。

处理 ：拉考沙胺药物过量没有特异性解毒药。拉考沙胺药物过量的治疗应包括全身支持性措施，必要时可包括血液透析（参见药代动力学）。 禁忌 对本品有效 成份 或本品中任何辅料过敏者禁用。

已知有II度或III度房室传导阻滞者禁用。 注意事项 自杀意念和行为 ：在接受抗癫痫药物治疗的多种适应症的患者中，报告过自杀意念和行为。抗癫痫药物的随机、安慰剂对照试验荟萃分析也表明，自杀意念和行为的风险有小幅增加。该风险的机制不明确，且现有数据不能完全排除拉考沙胺增加该风险的可能。因此，应监测患者是否有自杀意念和行为的迹象，并考虑给予适当的治疗。应告知患者（及患者的照顾者），如果出现自杀意念或行为的迹象，应寻求医学建议（参见不良反应）。

心律和心脏传导 ：临床研究中曾观察到使用本品后出现PR间期延长。本品应慎用于已知有传导问题、重度心脏疾病（例如心肌梗塞或心脏衰竭）、老年或联合使用可引起PR间期延长药物的患者。

上市后使用经验中报告过II度或以上房室传导阻滞。在本品治疗癫痫患者的安慰剂对照试验中，无房颤或房扑报告；但在开放性癫痫试验和上市后使用经验中有房颤和房扑报告（参见不良反应）。

应让患者认识到II度或II度以上的房室传导阻滞症状（例如脉搏减慢或不规则、头重脚轻和昏厥感）及房颤和房扑的症状（例如心悸、脉搏快或不规则、气促）。应告知患者，如果发生这些症状，应寻求医学建议。

头晕 ：本品治疗可引起头晕，从而可能增加意外受伤或摔倒的发生率。因此，应告知患者在熟悉本品的潜在影响之前须谨慎使用（参见不良反应）。

对驾驶和操作机械能力的影响 ：本品对驾驶和操作机械的能力有轻至中度影响。本品治疗曾引起头晕或视力模糊。因此，应告知患者，不要驾驶或操作其他有潜在危害的机械。 儿童用药 本品用于治疗16岁以下儿童的安全性和有效性尚不明确。 老年用药 老年患者（年龄超过65岁）不需要减量。本品用于老年癫痫患者的经验有限。用于老年患者时，应考虑年龄相关的肾脏清除率下降以及AUC水平升高（参见用法用量项下“肾功能受损”及药代动力学）。 孕妇及哺乳期妇女用药 妊娠期 ：

与癫痫及总体抗癫痫药物相关的风险 ：所有抗癫痫药物研究均表明，在接受癫痫治疗女性的子代中，畸形患病率是普通人群的2 - 3倍，在普通人群中的发生率约为3%。在接受治疗的人群中，观察到多种药物引起畸形增加，但目前仍不清楚治疗和/或疾病在其中的作用程度。

此外，由于疾病加重对母亲和胎儿均有害，因此不应中断有效的抗癫痫药物治疗。

与拉考沙胺相关的风险 ：本品用于孕妇的数据不充分。动物研究未提示对大鼠或家兔的致畸作用，但在母体毒性剂量水平，大鼠和家兔中观察到了胚胎毒性（参见药理毒理）。本品对人类的潜在风险未知。

本品不应在妊娠期使用，除非有明确需要（如果母亲的获益大于对胎儿的潜在风险）。如果女性决定怀孕，则应仔细地重新评估本品的使用。

哺乳期 ：目前拉考沙胺是否会被分泌至人乳汁中未知。不能排除对新生儿/婴儿的风险。动物研究显示，拉考沙胺会被分泌至乳汁中。作为预防措施，本品治疗期间应停止哺乳。

生育能力 ：在大鼠中达到的血浆暴露量（AUC）约为人用最高推荐剂量（MRHD）下血浆暴露量的2倍时，未观察到对雄性或雌性生育力或生殖的不良反应。 不良反应 安全性特征概述 ：根据在1308例癫痫部分发作患者中开展的联合治疗安慰剂对照临床试验的汇总分析结果，在随机分配接受本品或安慰剂的患者中，分别有61.9%和35.2%的患者报告了至少1例不良反应。本品治疗组最常报告的不良反应（≥10%）为头晕、头痛、恶心和复视。这些反应通常为轻至中度。一些反应与剂量相关，减少剂量后能够缓解。中枢神经系统和胃肠道不良反应的发生率和严重程度通常随时间延长而下降。

在所有对照研究中，随机分配接受本品的患者出现不良反应导致的停药率为12.2%，随机分配接受安慰剂的患者为1.6%。导致停止本品治疗的最常见不良反应为头晕。

在给予负荷剂量后，头晕等中枢神经系统不良反应的发生率可能升高。

基于对拉考沙胺与卡马西平缓释剂进行比较的非劣效单药治疗临床试验数据的分析，拉考沙胺的最常报告的不良反应（≥10%）为头痛和头晕。接受拉考沙胺治疗的患者中的因不良反应导致的停药率为10.6%，而接受卡马西平缓释剂治疗的患者中因不良反应导致的停药率为15.6%。

不良反应总结 ：下文列出了临床试验及上市后使用经验中报告的不良反应发生率。发生率定义如下：非常常见（≥1/10），常见（≥1/100至<1/10），不常见（≥1/1000至<1/100），未知（根据可获得的数据，无法估计发生率）。在每个发生率组内，不良反应按严重性降序列出。

血液和淋巴系统异常 未知：粒细胞缺乏症*。

免疫系统异常 不常见：药物、超敏反应*，未知：药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和系统性症状*（参见特定的不良反应描述）。

精神异常 常见：抑郁、精神混乱状态、失眠*，不常见：攻击行为*、激越*、欣快情绪*、精神异常*、自杀企图*、自杀意念*、幻觉*。

神经系统异常 非常常见：头晕、头痛，常见：平衡障碍、协调性异常、记忆力障碍、认知障碍、嗜睡、震颤、眼球震颤、感觉减退、构音困难、注意力障碍、感觉异常，不常见：晕厥（参见特定的不良反应描述），未知：惊厥（开放性的研究中报告的不良反应）。

眼部异常 非常常见：复视，常见：视物模糊。

耳和迷路异常 常见：眩晕、耳鸣。

心脏异常 *（参见特定的不良反应描述） 不常见：房室传导阻滞、心动过缓、房颤、房扑。

消化系统异常 非常常见：恶心，常见：呕吐、便秘、胃肠胀气、消化不良、口干、腹泻。

肝胆异常 不常见：肝功能检测异常（参见特定的不良反应描述）、肝酶升高（>2 x ULN）*。

皮肤和皮下组织异常 常见：瘙痒、皮疹*，不常见：血管性水肿*、荨麻疹*，未知：Stevens-Johnson综合征*、中毒性表皮坏松解症*。

肌肉骨骼和结缔组织异常 常见：肌肉痉挛。

全身性不适和给药部位异常 常见：步态失常、虚弱、疲劳、易怒、酒醉感。

损伤、中毒和医疗处置导致的并发症 常见：摔倒、皮肤撕裂、挫伤。

* 上市后使用经验中报告的不良反应。

特定的不良反应描述 ：使用本品可引起剂量相关性PR间期延长。可能发生与PR间期延长相关的不良反应（例如房室传导阻滞、晕厥、心动过缓）。在联合治疗临床试验中，癫痫患者中报告的I度房室传导阻滞发生率不常见，200、400和600 mg本品组或安慰剂组分别为0.7%、0%、0.5%和0%。这些研究中未观察到II度或以上的房室传导阻滞。但在上市后使用经验中，报告过本品治疗后出现的II度和III度房室传导阻滞。在对拉考沙胺与卡马西平缓释剂进行比较的单药治疗临床试验中，拉考沙胺与卡马西平组的PR间期延长程度相当。

临床试验中，晕厥发生不常见。在接受本品（n=944）与安慰剂（n=364）治疗的癫痫患者之间，发生率无差异，分别为0.1%与0.3%。在对拉考沙胺与卡马西平缓释剂进行比较的单药治疗临床试验中，7/444例（1.6%）的拉考沙胺组患者及1/442例（0.2%）卡马西平缓释剂组患者报告晕厥。

短期临床试验中未报告房颤或房扑；但在开放性癫痫试验和上市后使用经验中报告过房颤或房扑。

实验室检查异常 ：在本品治疗癫痫部分发作的成人患者的对照试验中，观察到肝功能检测异常，这些患者正在接受1 - 3种合并使用的抗癫痫药物。本品治疗组患者发生ALT升高至≥3 x ULN的比率为0.7%（7/935），而安慰剂组为0（0/356）。

多器官超敏反应 ：在接受某些抗癫痫药物治疗的患者中报告过多器官超敏反应（也称嗜酸性粒细胞增多和系统性症状的药物反应）。这些反应的表现各异，但一般表现为发热和皮疹，且可能伴有不同器官系统受累。如果怀疑为多器官超敏反应，应停用拉考沙胺。

儿童人群 ：预计16 - 18岁青少年中的不良反应发生率、类型和严重程度与成人相同。本品在16岁以下儿童中的安全性尚不明确。

老年人群 ：在对拉考沙胺与卡马西平缓释剂进行比较的单药治疗研究中，老年患者（≥65岁）与拉考沙胺相关的不良反应类型似乎与<65岁的患者相似。但老年患者中报告的跌倒、腹泻和震颤发生率高于（差异≥5%）较年轻的成年患者。与较年轻成年人群相比，老年患者中最常报告的心脏相关不良反应为I度房室传导阻滞，老年患者中拉考沙胺组报告率为4.8%（3/62），而较年轻成年患者为1.6%（6/382）。老年患者中拉考沙胺组因不良事件停药率为21.0%（13/62），而较年轻成年患者中为9.2%（35/382）。老年患者与较年轻成年患者之间的这些差异与阳性对照组相似。

疑似不良反应的报告 ：在本品获得上市批准后，疑似不良反应的报告很重要。这可以持续监测本品的获益/风险比。要求医护专业人员通过相应的报告系统，报告疑似不良反应。 药物相互作用 本品应慎用于接受已知可引起PR间期延长药物（例如卡马西平、拉莫三嗪、艾司利卡西平、普瑞巴林）治疗的患者，以及接受I类抗心律失常药物治疗的患者。然而，临床试验亚组分析未发现接受卡马西平或拉莫三嗪合并给药的患者出现PR间期延长的幅度增加。

体外试验数据 ：数据总体提示，拉考沙胺发生药物相互作用的可能性较低。多项体外研究表明，在临床试验中观察到的血药浓度范围内，拉考沙胺不会诱导CYP1A2、CYP2B6和CYP2C9酶，且不会抑制CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6和CYP2E1酶。一项体外研究表明，拉考沙胺在肠道内不经P糖蛋白转运。体外数据显示，CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4能够催化O-去甲基代谢产物形成。

体内试验数据 ：拉考沙胺抑制或诱导CYP2C19和CYP3A4的程度没有临床意义。拉考沙胺不影响（经CYP3A4代谢，拉考沙胺给药剂量为每次200 mg、每日2次）的AUC，但的C max 略微升高（30%）。拉考沙胺不影响奥美拉唑（经CYP2C19和CYP3A4代谢，拉考沙胺的给药剂量为每次300 mg、每日2次）的药代动力学。

CYP2C19抑制剂奥美拉唑（每次40 mg、每日1次）未引起拉考沙胺暴露量出现具有临床意义的改变。因此，CYP2C19中度抑制剂对拉考沙胺全身暴露量产生具有临床意义的影响的可能性不大。

与CYP2C9强效抑制剂（例如氟康唑）和CYP3A4强效抑制剂（例如伊曲康唑、酮康唑、利托那韦、克拉霉素）合并治疗时，可能导致拉考沙胺全身暴露量增加，建议在使用时需谨慎。未在体内试验中确定这类相互作用，但根据体外试验数据，可能会发生此类相互作用。

利福平或圣约翰草（贯叶连翘）等强效酶诱导剂，可能会中等程度地降低拉考沙胺的全身暴露量。因此，开始或结束这些酶诱导剂治疗时应谨慎。

抗癫痫药 ：在相互作用试验中，拉考沙胺未显著影响卡马西平和丙戊酸的血浆浓度。拉考沙胺血浆浓度不受卡马西平及丙戊酸影响。一项群体药代动力学分析的估计结果表明，与已知为酶诱导剂的其他抗癫痫药（各种剂量的卡马西平、苯妥英、苯巴比妥）合并治疗后，拉考沙胺的全身总暴露量降低了25%。

口服避孕药 ：一项相互作用试验中，拉考沙胺与口服避孕药炔雌醇和左炔诺孕酮之间不会发生具有临床意义的相互作用。这些药物合并使用时，孕酮浓度不受影响。

其他药物 ：相互作用试验表明，拉考沙胺不会影响地高辛的药代动力学。拉考沙胺与二甲双胍不会发生具有临床意义的相互作用。

华法林与拉考沙胺合并给药，不会导致华法林的药代动力学和药效学发生具有临床意义的改变。

虽然未获得拉考沙胺与酒精的药代动力学相互作用数据，但不能排除酒精对药效学的影响。

拉考沙胺的蛋白结合率较低，<15%。因此，认为不大可能通过竞争蛋白结合位点，与其他药物发生具有临床意义的相互作用。

FDA妊娠分级

C级 : 动物研究证明药物对胎儿有危害性（致畸或胚胎亡等），或尚无设对照的妊娠妇女研究，或尚未对妊娠妇女及动物进行研究。本类药物只有在权衡对孕妇的益处大于对胎儿的危害之后，方可使用。

贮藏/有效期 不超过30℃密闭保存。

有效期60个月。 成份详述/性状 拉考沙胺的化学名称：( R )-2-乙酰基氨基- N -苯甲基-3-甲氧基丙酰胺。分子式：C 13 H 18 N 2 O 3 ，分子量：250.30。

性状 ：本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色至类白色。

药理作用

拉考沙胺在人体中发挥抗癫痫作用的确切机制尚待充分阐明。体外电生理研究表明，拉考沙胺可选择性地增强电压门控钠通道的缓慢失活，从而稳定那些过度兴奋的神经元细胞膜并抑制神经元反复放电。

临床试验国外临床研究结果 ：在3项多中心、随机、安慰剂对照并有12周维持期的临床试验中，确定了本品推荐剂量（200、400 mg/日）用于联合治疗的有效性。在联合治疗对照试验中亦证明了本品600 mg/日有效，但有效性与400 mg/日相似，且由于中枢神经系统和胃肠道相关的不良反应，患者不大可能耐受600 mg/日剂量。因此，不推荐使用600 mg/日剂量。最大推荐剂量为400 mg/日。这些试验涉及1308例平均23年癫痫部分性发作史的患者，旨在评价拉考沙胺与1 - 3种抗癫痫药物合并给药时，在下述患者中的有效性和安全性：未控制的癫痫部分性发作伴或不伴继发性全身性发作的患者。总体而言，安慰剂组、拉考沙胺200 mg/日组和拉考沙胺400 mg/日组中，癫痫发作频率降低50%的受试者比例分别为23%、34%和40%。

一项多中心、开放性研究，确定了单次静脉注射负荷剂量拉考沙胺的药代动力学和安全性。该研究旨在评价了先采用单次静脉注射负荷剂量（包括200 mg）拉考沙胺，以快速起效，然后每日口服给药2次（与静脉注射剂量相等）在联合治疗16 - 60岁受试者癫痫部分性发作的安全性和耐受性。

中国临床研究结果 ：在一项包含12周维持期的多中心、随机、安慰剂对照临床试验中证实了推荐剂量（200、400 mg/日）的本品作为联合治疗用于日本和中国成人癫痫部分性发作患者的有效性。该研究随机分配了548例，年龄≥16岁的患者，目的为评价拉考沙胺与1 - 3种抗癫痫药物联合给药时，在控制不良的癫痫部分性发作伴或不伴继发性全面发作的患者中的有效性和安全性。

总体上，与安慰剂组相比，拉考沙胺400 mg/日组和200 mg/日组从基线至维持期的每28天癫痫部分性发作频率显示了具有统计学意义及临床意义的下降（ P <0.001）。中国受试者结果与总体全分析集结果相似（2组均为 P <0.001）。

共406例中国受试者随机分组，402例受试者纳入全分析集（FAS）中。在中国受试者中，与安慰剂组相比，拉考沙胺400 mg/日组和200 mg/日组从基线至维持期的每28天癫痫发作频率显示了具有统计学意义及临床意义的下降（分别为 P <0.001）。拉考沙胺400 mg/日组和200 mg/日组每28天癫痫发作频率较安慰剂的百分比下降分别为43.1%（95%CI：32.8%，51.8%）和33.6%（95%CI：21.0%，44.1%）。

总体上，200和400 mg/日剂量的本品作为联合治疗用于控制不良的部分性癫痫发作的中国和受试者是安全的且耐受性良好。这与拉考沙胺作为联合治疗用于控制不良的部分性癫痫发作的国外研究中的总体安全性特征一致。 毒理研究 遗传毒性 ：拉考沙胺Ames试验、小鼠体内微核试验结果为阴性，体外小鼠淋巴瘤试验结果为阳性。

生殖毒性 ：大鼠经口给予拉考沙胺，在给药剂量产生的血浆暴露量（AUC）最高约达人最大推荐剂量（MRHD）400 mg/天所产生暴露量的2倍时，未观察到对雄性或雌性生育力或生殖的不良影响。

妊娠大鼠和兔于器官发生期经口给予拉考沙胺（大鼠20、75、200 mg/kg/天，兔6.25、12.5、25mg/kg/天），未产生致畸作用，但是，最大给药剂量受到2种种属中的母体毒性及大鼠中的胚胎胎仔亡的限制。在大鼠和家兔中，这些剂量引起的母体血浆暴露量（AUC）分别约为MRHD所产生暴露量的2倍和1倍。

大鼠于妊娠第7天至哺乳期第20天经口给予拉考沙胺（25、70、200 mg/kg/天），最高剂量时观察到子代围产期亡率升高和体重减轻。大鼠围产期发育毒性的无反应剂量（70 mg/kg/天）产生的母体血浆暴露量（AUC）约等于MRHD所产生的暴露量。

大鼠于新生和幼年期经口给予拉考沙胺（30、90、180 mg/kg/天）导致脑重量减轻及长期的神经行为改变（旷场行为改变、学习记忆缺陷）。一般认为，大鼠出生后早期在脑发育方面对应于人类妊娠晚期。大鼠发育神经毒性的无反应剂量产生的母体血浆暴露量（AUC）约等于MRHD 所产生暴露量的0.5倍。

体外试验显示，拉考沙胺会干扰脑衰反应调节蛋白-2（CRMP-2，一种涉及神经元分化及控制轴突向外生长的蛋白质）的活性。不能排除对中枢神经系统发育的潜在相关不良反应。

致癌性 ：小鼠和大鼠经口给予拉考沙胺，每日1次，连续104周，剂量为产生的血浆暴露量（AUC）最高分别达到人最大推荐剂量（MRHD）400 mg/天所产生暴露量的大约1倍和3倍，未见药物相关的致癌性。 药代动力学 吸收 ：口服给药后，拉考沙胺被迅速且完全吸收。拉考沙胺片剂的口服生物利用度约为100%。口服给药后，拉考沙胺原型的血浆浓度迅速升高，给药后约0.5 - 4小时达到C max 。食物不影响吸收的速率和程度。

分布 ：分布容积约为0.6 L/kg。拉考沙胺与血浆蛋白的结合率<15%。

生物转化 ：95%的剂量以药物和代谢产物形式经尿液排泄。拉考沙胺的代谢特征尚不完全明确。

经尿液排泄的主要化合物为拉考沙胺原型（约为40%的剂量），其O-去甲基代谢产物低于30%。

尿液中，被认为是丝氨酸衍生物的极性部分约占20%，但在一些受试者的血浆中，仅检出少量（0 - 2%）此类物质。尿液中发现了少量（0.5% - 2%）其他代谢产物。

体外试验数据显示，CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4能够催化O-去甲基代谢产物形成，但未在体内试验中确认起主要作用的同工酶。在强代谢者（含有功能性CYP2C19）及弱代谢者（缺乏功能性CYP2C19）中比较拉考沙胺的药代动力学时，未观察到拉考沙胺暴露量在两者之间存在具有临床意义的差异。此外，与奥美拉唑（CYP2C19抑制剂）的相互作用试验表明，拉考沙胺血浆浓度未发生具有临床意义的改变，提示该途径的重要性较小。血浆中O-去甲基拉考沙胺的浓度约为拉考沙胺血浆浓度的15%。已知该主要代谢产物没有药理学活性。

清除 ：拉考沙胺主要通过肾脏排泄及生物转化的方式从全身循环中清除。口服及静脉注射经放射标记的拉考沙胺后，尿液中约回收到放射性给药的95%，粪便中<0.5%。药物原型的清除半衰期约为13小时。药代动力学与剂量呈比例，且随时间保持恒定，受试者内和受试者间的变异性较低。每日2次给药3天后，达到稳态血药浓度。血药浓度升高时，累积因子大约为2。

200 mg单次负荷剂量的稳态浓度接近于每次100 mg、每日2次口服给药的稳态浓度。

特殊患者人群的药代动力学

性别 ：临床试验表明，性别对拉考沙胺血浆浓度的影响没有临床意义。

肾功能受损 ：与 健康 受试者相比，轻度和中度肾功能受损患者的拉考沙胺AUC约升高30%，重度肾功能受损患者及需要血液透析的终末期肾病患者约升高60%，而C max 不受影响。

血液透析能有效地清除血浆中的拉考沙胺。4小时血液透析治疗后，拉考沙胺AUC约降低50%。因此，建议在血液透析后补充剂量（参见用法用量）。中度和重度肾功能受损患者中，O-去甲基代谢产物的暴露量升高几倍。未接受血液透析时，终末期肾病患者的O-去甲基代谢产物水平升高，且在24小时采样期间持续升高。不清楚终末期肾病受试者的代谢产物暴露量增加是否会引起不良反应，但确定该代谢产物没有药理学活性。

肝功能受损 ：中度肝功能受损（Child-Pugh B）受试者的拉考沙胺血浆浓度升高（AUC norm 约升高50%）。该暴露量升高部分是由于所研究受试者的肾功能下降所致。估计研究受试者的非肾脏清除率下降使拉考沙胺AUC升高20%。未在重度肝功能受损患者中评价拉考沙胺的药代动力学（参见用法用量）。

老年患者 （年龄超过65岁）：在一项针对老年男性和女性（包括4例>75岁患者）的研究中，其AUC分别约高于年轻男性30%和50%。部分原因是由于体重较轻。体重标准化差异分别为26%和23%。亦观察到暴露量变异性增加。该研究的老年受试者中，拉考沙胺的肾脏清除率仅略微下降。

认为一般不需要减量，除非由于肾功能下降而需要减量（参见用法用量）。

中国人群药代动力学数据

健康 受试者 ：共有12名中国 健康 受试者（男女各6名）接受了拉考沙胺200 mg（100 mg x 2片）口服给药，并完成了药代动力学评价。拉考沙胺血浆浓度在给药后约1小时达到峰值。观察到的半衰期约为14小时，与包括白种人、日本人以及韩国人在内的其他种族高度一致。服用剂量中约有35%以原型，13%以O-去甲代谢物的形式经尿液排泄。总清除率与肾脏清除率分别为1.83与0.647 L/hr。表观分布容积约为36.9 L。

癫痫部分性发作患者 ：在中国III期临床试验中，从261名患有癫痫部分性发作的患者中收集了血浆样本用于监测给药期间的药物血浆浓度。滴定期间的药物血浆浓度随着给药升高并且在维持期保持稳定。观察到的药物血浆浓度与其他种族相近。100、200、300以及400 mg/日的平均药物血浆浓度与剂量呈比例关系。经过体重与剂量的标准化后，男女受试者所有访视的平均药物血浆浓度相当。并且未发现拉考沙胺血浆浓度的升高与QT间期、心率、RR间期、PR间期以及QRS间期延长相关。

MIMS药物分类 抗癫痫和抗惊厥药 (Anticonvulsants)

ATC编码 N03AX18 - 拉科酰胺

规格/包装 薄膜衣片 50 mg x 14片，56片，168片，100 mg x 14片，56片，168片，150 mg x 14片，56片，168片，200 mg x 14片，56片，168片。

孕妇可以吃地西泮片吗

不可以吃

地西泮片用于治疗惊恐症、肌紧张性头痛；可治疗家族性，老年性和特发性震颤；可用于麻醉前给药

地西泮片口服吸收快而完全，生物利用度约76%。0.5~2小时血药浓度达峰值，4~10天血药浓度达稳态，T1/2为20~70小时。血浆蛋白结合率高达99%。地西泮及其代谢物脂溶性高，容易穿透血脑屏障；可通过胎盘，可分泌入乳汁。地西泮片的孕妇用药是：

1.在妊娠三个月内，本药有增加胎儿致畸的危险，孕妇长期服用可成瘾，使新生儿呈现撤药症状激惹、震颤、呕吐、腹泻；妊娠后期用药影响新生儿中枢神经活动。分娩前及分娩时用药可导致新生儿肌张力较弱，应禁用。

2.本品可分泌入乳汁，哺乳期妇女应避免使用。

一般来说，并不建议孕妇服用地西泮片。在妊娠三个月内，本药有增加胎儿致畸的危险，孕妇长期服用可成瘾，使新生儿呈现撤药症状激惹、震颤、呕吐、腹泻；妊娠后期用药影响新生儿中枢神经活动。分娩前及分娩时用药可导致新生儿肌张力较弱，应禁用。

正常来说，服用地西泮片是具有一定的不良反应的，服用该药常见的不良反应，嗜睡，头昏、乏力等，大剂量可有共济失调、震颤；罕见的有皮疹，白细胞减少。除此之外，个别病人发生兴奋，多语，睡眠障碍，甚至幻觉。

女性癫痫患者怀孕注意事项有哪些？

癫痫女性孕期的注意事项：1、妊娠期间应只接受一种抗癫痫药物，使用多种抗癫痫药，则可增加子代出生缺陷风险。2、妊娠期间尤其是早期要不断补充叶酸，每天不少于400微克，有助于预防、减少胎儿神经管畸形和腭裂等。3、妊娠可降低抗癫痫药的血浓度，故应定期监测，及时调整补充药物以控制发作。女性癫痫的患者在怀孕前需要根据患者发病的类型，患者发病的频率来选择副作用较小，对胎儿没有影响，或者是影响较小的抗癫痫的药物。女性癫痫的患者还建议按时规律的服用相关的药物，定期的监测肝肾功能，血常规的情况，尽量的避免或者减少癫痫的发作。女性癫痫的患者反复的癫痫发作会影响胎儿的发育，这类患者还要注意保持良好的生活习惯，减少各种不良的刺激。女性癫痫的患者在怀孕后需要根据患儿的情况及时的调整药物。